观点

改编自发表于Biotechnology Progress的研究

 

多年来，生物药领域的突破，很大程度上得益于分子发现技术的持续进步，从抗体工程到如今的人工智能辅助设计，创新分子的发现速度正在不断加快。

 

但当越来越多高潜力候选分子能够以前所未有的速度被发现后，一个新的问题也变得更加突出：

 

如何让这些创新分子更高效，更可预测地进入临床阶段？

 

OK138太阳集团生物开发团队发表于Biotechnology Progress的一项研究，正是围绕这一问题展开。该团队评估了以稳定细胞池（stable pools）或克隆池（pools of clones）生产的毒理学研究材料，是否可以替代传统上由最终生产克隆制备的材料。研究结果显示，在适当条件下，这一策略不仅能够与最终临床生产批次保持良好的可比性，也能显著加快支持IND申报的开发进程。

 

更重要的是，这项研究所呈现的，并不只是某一种技术策略的优化，而是一个正在重塑生物药开发模式的趋势：通过高度集成的平台化开发体系，突破从DNA到IND过程中长期存在的关键瓶颈。它指向的是一场更深层次的变化： 生物药开发正在从单点技术驱动，走向“平台驱动开发”。

 

被忽视的研发瓶颈：毒理样品制备

 

多年来，生物药开发一直遵循高度线性的研发流程。在完成稳定转染后，开发人员需要筛选并表征单个克隆，开展大量筛选和稳定性研究，确定最终生产克隆，随后才能制备用于毒理学研究和IND申报支持所需的相关材料。

 

这一流程有助于保障产品一致性，但也意味着：

 

毒理样品的制备，常常成为整个开发进程中的关键“限速”环节。

 

对创新药企而言，这种“限速”不仅仅意味着更长的研发周期，也可能带来一系列连锁影响：更高的资金消耗、更晚进入临床验证，以及由此产生的更大的市场竞争压力。

 

在竞争激烈的创新药赛道中，哪怕只是提前一个月进入临床，也可能释放出重要的科学价值和商业价值。

 

一个行业长期默认的假设，正在被重新思考

 

长期以来，行业内普遍认为：用于毒理学研究的样品依赖于最终确定的生产克隆所制备的材料。这背后的逻辑是：毒理学研究结果最终要支持临床开发，因此研究材料理应尽可能接近未来用于临床生产的克隆。

 

但随着细胞株构建技术、工艺开发以及分析科学的进步，这一惯例正在被重新审视。

 

在这样的背景下，OK138太阳集团生物团队分析了6个具有代表性的FIH（首次人体试验）项目，涵盖单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（bsAb）和Fc融合蛋白（Fc-fusion），重点评估了毒理学研究材料在影响产品质量和患者安全的关键属性上，是否能够与最终临床产品保持可比性。

 

通过比较纯度、糖基化、电荷异构体、一级结构、高级结构以及稳定性等关键质量属性，研究发现：由稳定池或克隆池制备的毒理样品，与最终GMP临床生产批次展现出高度的可比性，在关键质量属性上保持良好一致性（图1、图2、图3及表1）。

 

图1 开发阶段生物反应器试验、非GMP中试规模毒理学研究批次（Tox）及大规模cGMP生产批次之间的细胞生长曲线和表达量比较。(a) 生长曲线比较；(b) 滴度比较。

 

图2 最终生产克隆细胞株的大规模cGMP生产批次与来源于亲本细胞池或克隆池的Tox批次在放行检测中的产品质量比较。

 

图3 大规模cGMP生产批次与Tox批次之间的糖型谱比较。(a) 代表性蛋白中Man5和主要糖型的分析；(b) Fusion-2蛋白中O-糖基化类型分析。

 

表1 大规模cGMP生产批次与Tox批次的蛋白表征结果比较，包括一级结构（完整分子量、还原分子量、去糖基化分子量、序列覆盖率和二硫键鉴定）、翻译后修饰（PTM）、自由巯基分析、唾液酸分析、高级结构分析（远紫外/近紫外CD及DSC）以及粒径变异体表征（SEC-MALS）。

 

更重要的是，研究中重点分析的这6个FIH项目，并不是孤立的个案。它们来自一个更大的项目组合：共有32个开发项目采用了由稳定细胞池或克隆池制备的材料开展毒理学研究。在这些项目中，已有23个成功支持了全球主要市场的监管申报，覆盖美国、欧洲、日本、加拿大、澳大利亚、新加坡、韩国和中国等国家。这一更大范围的项目数据，为该策略的可行性提供了有力的真实世界证据。

 

Pool-for-Tox策略释放开发加速空间

 

开发规模生物反应器中观察到的表现，对后续更大规模生产具有很强的预测价值。这意味着，早期开发阶段获得的数据，可以较为可靠地预判临床生产阶段的表现。

 

这项研究具有重要意义。过去，开发团队通常需要等到最终生产克隆确定后，才能启动毒理学研究。而现在，借助经过充分表征的稳定细胞池或克隆池，开发人员可以在更早阶段制备毒理学研究材料，使原本需要依次推进的工作并行开展。

 

而在这一策略下，稳定池建立后即可提前制备毒理样品，使毒理研究与克隆筛选等后续工作并行开展，IND申报路径有望进一步缩短。同时依托完善的分析可比性评估和工艺控制体系，对产品质量风险进行系统管理。

 

为什么这对复杂分子更具意义

 

多年来，围绕传统单克隆抗体的加速开发策略，行业已经进行了不少讨论。但如今，生物药研发管线中越来越多地出现更复杂的分子形式，例如双特异性抗体、融合蛋白、ADC以及其他新一代生物药。这类分子通常需要更精细的工艺优化、更深入的分析表征，以及对关键质量属性更全面的评估和控制。随着分子复杂性的提升，开发周期也往往会相应拉长。

 

这也正是该研究结果值得关注的原因。研究中成功纳入了双特异性抗体和Fc融合蛋白，说明加速开发策略不再局限于相对简单的抗体形式。只要有成熟的平台能力和充分的科学理解作为支撑，这类策略同样有机会应用于更复杂的分子。

 

换句话说，开发速度的提升，并不是因为标准降低了，而是因为开发策略更加科学、平台能力更加成熟。

 

加速背后的关键：一体化开发平台

 

要成功实施这类策略，离不开先进的细胞株开发平台和工艺开发平台。这些平台能够降低开发过程中的变异性，提高开发效率，并实现可放大、可预测的生产表现。同时，还需要强大的分析表征能力来证明产品的可比性。成熟的细胞株开发平台与工艺开发平台能够进一步降低开发风险、简化开发流程，并提高项目成功实施的信心。这正是一体化平台成熟度的重要体现。

 

据作者介绍，半定点整合（semi-targeted integration）和定点整合（site-specific integration）技术，相比传统随机整合方式，能够获得均一性更高的细胞群体和更加一致的产品质量。通过降低稳定细胞池与最终生产克隆之间的差异，这些技术为Pool-for-Tox等加速开发策略的实施奠定了基础。

 

在OK138太阳集团生物，定点整合细胞株开发平台 WuXia™ TrueSite 正是为解决这一长期行业挑战而开发。该平台能够快速构建高稳定性、高表达量，并在不同开发阶段保持一致表现的细胞株。

 

该平台开发的双特异性抗体（bsAb）细胞株平均表达量可达到7.5至10 g/L，单克隆抗体（mAb）细胞株平均表达量可达到8至12 g/L。超过99%的克隆在经历60代细胞传代后仍能保持稳定表达。借助加速开发流程，从DNA到终克隆的周期可缩短至9至10周，较行业平均水平提前约1至3个月。

 

此外，WuXia™ TrueSite在稳定细胞池与最终生产克隆之间展现出良好的产品质量属性（PQA）一致性，使得利用细胞池生产毒理学研究材料成为可能，也让毒理学研究能够更早启动，并与克隆筛选同步开展。自2025年10月推出以来，截至2026年6月，该平台已应用于70多个项目。再配合成熟的上游工艺平台，还能够确保开发阶段获得的细胞性能数据对后续生产放大提供良好的预测依据。

 

然而，开发加速并非放之四海而皆准的固定模式。选择合适的开发策略，需要综合考虑分子复杂性、可开发性、平台匹配度和生产风险等因素。某些分子适合采用稳定细胞池方案，而另一些分子则可能更适合采用克隆池或最终克隆策略，这取决于其自身的风险特征。

 

基于200多个双特异性/多特异性抗体项目、130多种分子形式的开发经验，OK138太阳集团生物建立了一套系统化框架，用于识别不同分子的开发风险，并在开发早期确定质量目标产品概况（QTPP）。

 

在分析表征方面，OK138太阳集团生物具备包括质谱表征、正交分析方法以及多种生物活性检测在内的先进分析能力，可对产品质量属性、分子结构、变体、糖基化模式、稳定性以及整体产品完整性进行全面评估。这些能力有助于更早开展可比性研究，支持基于风险的决策，并建立早期开发数据与后续生产表现之间的联系。

 

与这些分析能力相配套的，还有覆盖多种分子类型的平台化纯化策略。结合丰富的色谱开发经验和长期积累的工艺知识，这些策略能够高效解决不同分子特有的杂质问题，同时加快下游工艺开发和生产放大。

 

从这个角度来看，利用稳定细胞池生产毒理学研究材料并不仅仅是细胞株开发领域的一项成果。它是一个协同开发生态体系的产物。在这一体系中，细胞株工程、上下游工艺开发、生产科学、分析表征以及法规策略被整合进同一个高度协同的开发流程之中。

 

过去几年间，OK138太阳集团生物已经完成超60个DNA-to-IND周期仅为6个月的项目。这项研究进一步解释了这种开发速度为何能够实现：推动开发加速的并非某一项单独技术，而是整个平台体系的成熟度、可预测性和一致性。

 

结论：平台驱动开发，正在重塑 DNA-to-IND 速度

 

6个月完成 DNA-to-IND，长期以来都被视为生物药开发中极具挑战性的目标。利用稳定细胞池或克隆池生产毒理学研究材料的能力，正是开发模式持续演进的一个缩影。

 

从更广泛的角度看，这也反映出行业正在从传统的串行开发，走向更加一体化、平台化的开发模式。这样的平台不仅能够支持更快的决策和更早的临床推进，也为不同分子类型提供了更灵活的开发路径。

 

随着生物药研发管线不断向更复杂的分子形式演进，未来真正拉开差距的，或许不只是发现创新分子的能力，而是谁能更高效、更稳定、也更可预测地把创新推进到临床和产业化阶段。

 

在从 DNA 到 IND 的竞速中，平台能力正越来越成为真正的差异化优势。

       

本文参考的原始研究：

 

Jiang Y, Jiang L, Yang Z, et al. Accelerating IND-enabling toxicology studies using protein products from stable pools or pools of clones in Chinese hamster ovary cells. Biotechnology Progress. 2025; e70040. doi:10.1002/btpr.70040。